ตัวรับที่อยู่บนผิวเซลล์จะจับกับฮอร์โมน โปรตีน และโมเลกุลอื่นๆ ช่วยให้เซลล์ตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมของพวกมัน นักเคมีของ MIT ได้ค้นพบว่าตัวรับตัวใดตัวหนึ่งเปลี่ยนรูปร่างเมื่อจับกับเป้าหมาย และการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้นกระตุ้นให้เซลล์เติบโตและขยายจำนวนอย่างไร
ตัวรับนี้เรียกว่าตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR) มีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งหลายประเภทและเป็นเป้าหมายของยารักษามะเร็งหลายชนิด ยาเหล่านี้มักใช้ได้ผลดีในตอนแรก แต่เนื้องอกสามารถดื้อต่อยาเหล่านี้ได้ การทำความเข้าใจกลไกของตัวรับเหล่านี้ดีขึ้นอาจช่วยให้นักวิจัยออกแบบยาที่สามารถหลบเลี่ยงการดื้อยาได้ Gabriela Schlau-Cohen รองศาสตราจารย์ด้านเคมีของ MIT กล่าว
“การคิดถึงกลไกทั่วไปในการกำหนดเป้าหมาย EGFR เป็นทิศทางใหม่ที่น่าตื่นเต้น และให้แนวทางใหม่แก่คุณในการคิดเกี่ยวกับการรักษาที่เป็นไปได้ซึ่งอาจไม่พัฒนาความต้านทานได้ง่าย” เธอกล่าว
Schlau-Cohen และ Bin Zhang ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านการพัฒนาอาชีพของ Pfizer-Laubach เป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษานี้ ซึ่งปรากฏในวารสารNature Communications ผู้เขียนนำบทความนี้คือ Shwetha Srinivasan นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาของ MIT และอดีต MIT postdoc Raju Regmi
ตัวรับที่เปลี่ยนรูปร่าง
ตัวรับ EGF เป็นหนึ่งในตัวรับจำนวนมากที่ช่วยควบคุมการเติบโตของเซลล์ พบในเซลล์เยื่อบุผิวของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ ซึ่งเรียงตามพื้นผิวและอวัยวะของร่างกาย มันสามารถตอบสนองต่อปัจจัยการเจริญเติบโตหลายประเภทนอกเหนือจาก EGF มะเร็งบางชนิด โดยเฉพาะมะเร็งปอดและมะเร็งไกลโอบลาสโตมา แสดงตัวรับ EGF มากเกินไป ซึ่งอาจนำไปสู่การเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้
เช่นเดียวกับตัวรับเซลล์ส่วนใหญ่ EGFR จะครอบคลุมเยื่อหุ้มเซลล์ บริเวณนอกเซลล์ของตัวรับมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลเป้าหมาย (เรียกอีกอย่างว่าลิแกนด์) ส่วนเมมเบรนฝังอยู่ภายในเมมเบรน และส่วนภายในเซลล์โต้ตอบกับกลไกเซลลูลาร์ที่ควบคุมเส้นทางการเติบโต
ส่วนนอกเซลล์ของตัวรับได้รับการวิเคราะห์อย่างละเอียด แต่ส่วนของเยื่อหุ้มเซลล์และเซลล์ภายในเซลล์นั้นยากต่อการศึกษาเพราะมีความไม่เป็นระเบียบมากกว่าและไม่สามารถตกผลึกได้
ประมาณห้าปีที่แล้ว Schlau-Cohen พยายามเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับโครงสร้างที่ไม่ค่อยมีคนรู้จักเหล่านั้น ทีมงานของเธอได้ฝังโปรตีนไว้ในเมมเบรนแบบประกอบตัวเองชนิดพิเศษที่เรียกว่า nanodisc ซึ่งเลียนแบบเยื่อหุ้มเซลล์ จากนั้น เธอใช้โมเลกุลเดี่ยว FRET (การถ่ายโอนพลังงานเรโซแนนซ์เรืองแสง) เพื่อศึกษาว่าโครงสร้างของตัวรับเปลี่ยนแปลงอย่างไรเมื่อจับกับ EGF
FRET มักใช้เพื่อวัดระยะทางเล็กๆ ระหว่างโมเลกุลเรืองแสงสองตัว นักวิจัยได้ติดฉลากเมมเบรนนาโนดิสก์และส่วนท้ายของหางภายในเซลล์ของโปรตีนด้วยฟลูออโรฟอร์สองชนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งช่วยให้พวกเขาสามารถวัดระยะห่างระหว่างหางโปรตีนกับเยื่อหุ้มเซลล์ได้ภายใต้สถานการณ์ที่หลากหลาย
นักวิจัยพบว่าการรวม EGF ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในโครงสร้างของตัวรับ แบบจำลองของการส่งสัญญาณของตัวรับส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการมีปฏิสัมพันธ์ของเอนไลซ์ของเมมเบรนหลายตัวเพื่อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างขนาดใหญ่ แต่ตัวรับ EGF ซึ่งมีส่วนเกลียวเพียงส่วนเดียวภายในเมมเบรน ดูเหมือนว่าจะได้รับการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวโดยไม่ต้องมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลของตัวรับอื่นๆ
Schlau-Cohen กล่าวว่า “แนวคิดเรื่องเกลียวอัลฟ่าเดี่ยวที่สามารถแปลงการจัดเรียงโครงสร้างขนาดใหญ่เช่นนี้ได้นั้นน่าประหลาดใจมากสำหรับเรา”
การสร้างแบบจำลองโมเลกุล
เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมว่าการเปลี่ยนแปลงรูปร่างนี้จะส่งผลต่อการทำงานของตัวรับอย่างไร ห้องปฏิบัติการของ Schlau-Cohen ได้ร่วมมือกับ Zhang ซึ่งห้องปฏิบัติการทำการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์เกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุล แบบจำลองนี้เรียกว่าพลวัตของโมเลกุล สามารถจำลองว่าระบบโมเลกุลเปลี่ยนแปลงอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป
แบบจำลองแสดงให้เห็นว่าเมื่อตัวรับจับกับ EGF ส่วนนอกเซลล์ของตัวรับจะลุกขึ้นในแนวตั้ง และเมื่อตัวรับไม่ถูกผูกมัด มันจะวางราบกับเยื่อหุ้มเซลล์ คล้ายกับการปิดบานพับ เมื่อตัวรับตกลงไป มันจะเอียงส่วนทรานส์เมมเบรนและดึงส่วนภายในเซลล์เข้าไปใกล้เมมเบรนมากขึ้น สิ่งนี้จะบล็อกบริเวณภายในเซลล์ของโปรตีนไม่ให้สามารถโต้ตอบกับเครื่องจักรที่จำเป็นในการกระตุ้นการเติบโตของเซลล์ การผูก EGF ทำให้บริเวณเหล่านั้นพร้อมใช้งานมากขึ้น ช่วยกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณการเติบโต
นักวิจัยยังใช้แบบจำลองของพวกเขาเพื่อค้นหาว่ากรดอะมิโนที่มีประจุบวกในส่วนภายในเซลล์ใกล้กับเยื่อหุ้มเซลล์เป็นกุญแจสำคัญในการโต้ตอบเหล่านี้ เมื่อนักวิจัยทำการกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนเหล่านั้น การเปลี่ยนจากประจุเป็นกรดเป็นกลาง การผูกมัดของลิแกนด์จะไม่กระตุ้นตัวรับอีกต่อไป
“มีความสอดคล้องที่ดีที่เราสามารถเห็นได้ระหว่างการจำลองและการทดลอง” Zhang กล่าว “ด้วยการจำลองการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุล เราสามารถค้นหาว่ากรดอะมิโนจำเป็นสำหรับการเชื่อมต่ออย่างไร และหาปริมาณบทบาทของกรดอะมิโนต่างๆ จากนั้นกาเบรียลลาก็แสดงให้เห็นว่าคำทำนายนั้นถูกต้อง”
นักวิจัยยังพบว่า cetuximab ซึ่งเป็นยาที่จับกับตัวรับ EGF ช่วยป้องกันการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้ไม่ให้เกิดขึ้น Cetuximab ประสบความสำเร็จในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก แต่เนื้องอกสามารถต้านทานได้ การเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกของวิธีที่ EGFR ตอบสนองต่อลิแกนด์ต่างๆ สามารถช่วยนักวิจัยในการออกแบบยาที่อาจมีโอกาสน้อยที่จะนำไปสู่การดื้อยาได้ นักวิจัยกล่าว
งานวิจัยบางส่วนได้รับทุนสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ ซึ่งรวมถึงรางวัล Director New Innovator Award
